，导致fda批准该药用于egfrs768i突变的nsclc患者。图片【罕见的egfr21外显子突变】

图片【临床前数据】

分子动力学模拟表明，l861q通过在αc-螺旋的c-末端附近形成新的氢键来稳定活性的αc-in构象。在ba/f3模型系统中对l861q的研究表明，与s768i突变相似，与l858r相比，l861q对第一代egfri具有耐药性，但与s768i不同的是，l861q对阿法替尼和奥西替尼治疗都敏感。这与蛋白质印迹分析显示，表达l861q的细胞经erlotini

b处理后，egfr磷酸化得以保留，但经10nm的afatinib或100nm的osimertinib处理后，egfr磷酸化消失。含有内源性egfrl861q突变的食管癌细胞系kyse270也显示出与ba/f3模型系统相似的结果。这些数据表明，第二代和第三代抑制剂都可能有效地靶向l861q突变。

【临床数据】

图片

【其他罕见的egfr突变】

图片【egfr激酶结构域复制（egfr-kdd）】

【临床前数据】

当在小鼠成纤维细胞系nr6和ba/f3细胞中表达egfr-kdd时，与wtegfr相比，egfr-kdd显示出高水平的组成性受体磷酸化。等人还发现，a1235细胞，一种含有内源性egfrkdd的人胶质母细胞瘤细胞系，在有血清和无血清的情况下，显示出高水平的组成性egfr磷酸化。计算模型显示egfr-kdd能够形成分子内n-叶到c-叶的不对称二聚体，从而导致受体的结构性激活。为了评估egfr-kdd对当前可用的egfri的敏感性，等人用厄洛替尼、阿法替尼和奥西替尼处理表达egfr-kdd的ba/f3细胞。他们发现egfr-kdd对阿法替尼最敏感。他们还表明，在egfri处理后，下游信号节点erk的磷酸化减少，在nr6-egfr-kdd和a1235细胞中观察到类似的结果，表明erk信号对egfr-kdd依赖的细胞存活很重要。